Торговое наименование:

Бозентан

 

Международное непатентованное наименование:

Бозентан

 

Описание: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета, двояковыпуклые.

Таблетки 62,5 мг имеют круглую форму и тиснение с одной стороны «N».

Таблетки 125 мг имеют овальную форму, с одной стороны тиснение «125», с другой – «NAT».

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: бозентан (в виде моногидрата) 62.5 мг или 125 мг

Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмалгликолят (тип А), кроскармеллоза натрия, повидон (К-90), глицерина бегенат, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай розовый (03К540025), водная дисперсия этилцеллюлозы.

Состав опадрая розового: гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.

Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг или 125 мг

 

Фармакотерапевтическая группа:

Антигипертензивные средства, применяемые при легочной гипертензии.

 Код АТХ [С02КХ01].

Фармакодинамика

Механизм действия

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ET_A и ET_B). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.

Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ET_A и ET_B, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ET_A и ET_B-рецепторами с незначительно более высоким сродством к рецепторам ET_A (Кi=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ET_B (Кi=38-730 нмоль). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

 

Фармакокинетика:

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана его V_d и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение C_max в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного введения в/в в дозе 250 мг V_ss составляет 18 л.

Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч, T_1/2 — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4).

Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

 

Фармакокинетика в особых группах больных. На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

 

Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 — BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 нг·ч/мл (49%), 5,428 нг·ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно и были ниже, чем значения 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

 

Нарушение функции печени. У больных с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%. У больных с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией печени.

Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения безонтана у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, включая:

— первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;

— вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

— ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Некоторые улучшения также достигнуты у пациентов с легочной артериальной гипертензией ФК II по классификации ВОЗ.

Снижение числа новых дигитальных язв у пациентов при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Внутрь, утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

            Терапия должна проводиться только под наблюдением врача, имеющим опыт в лечении легочной артериальной гипертензии.

 

Применение у взрослых

            Для взрослых начальная доза составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки. Такие же рекомендации применяются при повторном введении бозентана после прерывания лечения. 

 

Применение у детей

            Данные фармакокинетики у детей показали, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 года до 15 лет, были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела или при увеличении частоты приема с двух до трех раз в сутки.

            Увеличение дозы или частоты дозы, скорее всего, не приведет к дополнительной клинической пользе.

На основании этих фармакокинетических результатов, рекомендуемая начальная и поддерживающая доза у детей в возрасте от 1 года и старше с легочной артериальной гипертензией составляет 2 мг/кг два раза в сутки. У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных не было отмечено преимуществ бозентана при стандартном лечении. Рекомендации по коррекции доз отсутствуют.

Таблетка не имеет риски (насечки), поэтому деление таблетки сопряжено с риском передозировки для детей с массой тела менее 31 кг.

 

Терапия в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии

            В случае клинического ухудшения (например, снижение расстояния при тесте с шестиминутной ходьбой хотя бы на 10% по сравнению с показателем, предшествующим курсу лечения) несмотря на лечение бозентаном в течение 8 недель (целевой дозой, по крайней мере, 4 недели), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Тем не менее, у части больных после неэффективности 8-недельной терапии бозентаном, может возникнуть положительная ответная реакция после дополнительных 4-8 недель лечения

            В случае позднего клинического ухудшения при терапии бозентаном (т.е. после нескольких месяцев лечения), курс лечения необходимо пересмотреть. У части больных при неэффективности применения бозентана при приеме дозы 125 мг 2 раза в день возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.

 

Прекращение терапии 

            Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом бозентан. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

 

Системная склеродермия и прогрессирующее язвенное поражение конечностей (трофические язвы на фоне облитерирующего атеросклероза и посттромбофлебитического синдрома).

            Терапия должна проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении системной склеродермии.

 

Применение у взрослых

            Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза/сутки в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки. Такие же рекомендации применяются при повторном введении бозентана после прерывания лечения. 

            Опыт контролируемых клинических исследований при этом показании ограничен 6

месяцами.

            Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии бозентаном и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.

 

Применение у детей

Данные по эффективности и безопасности применения бозентана у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Фармакокинетические данные по применению бозентана у маленьких детей отсутствуют.

 

Особые группы больных

Пациенты с нарушением функции печени. 

              Применения бозентана у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени следует избегать. У больных с легкими нарушениями функции печени (т.е. Чайлд-Пью класса А) не требуется коррекции дозы препарата.

Нарушение функции почек. 

            У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

Применение у пожилых больных. 

            У больных старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.

— повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;

— нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);

— исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;

— выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 85 мм рт. ст.);

— одновременное применение с циклоспорином А;

— применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

— беременность.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо.

Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.

Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13.2% против 10.9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемия/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1000); очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом.

Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; снижение гемоглобина; частота неизвестна — анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)²; анафилактический и/или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — обморок⁴, ощущение сердцебиения⁴, приливы крови к коже лица, снижение АД⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко — цирроз печени, недостаточность функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: очень часто — периферические отеки, задержка жидкости.

¹ — Частота не может быть оценена по имеющимся данным.

² — Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% больных, которые получали бозентан, и у 9.1% — плацебо.

³ — Головную боль отмечали 11.5% больных, которые получали бозентан и 9.8% — плацебо.

⁴ — Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ — Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13.2% больных, которые получали бозентан и 10.9% — плацебо.

В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.

Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-35б6[ВRЕАТНE-3])

Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATHE-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).

 

Изменения лабораторных показателей

Изменение активности печеночных трансаминаз

В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени.

Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы бозентана или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.

В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11.2% больных, получавших бозентан и у 2.4% — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3.6% пациентов, получающих бозентан и у 0.4% — плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 больных), получающих бозентан и в 0.3% случаев (6 больных) — плацебо.

Гемоглобин

Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% больных, получающих бозентан, и у 3.9% — плацебо.

Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.

Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Эффективность бозентана не установлена для больных с тяжелой легочной артериальной гипертензией. При ухудшении клинического состояния необходимо рассматривать переход к терапии, рекомендованной в тяжелых стадиях болезни (например, эпопростенол). Баланс польза/риск бозентана не был установлен у пациентов при ЛАГ I с ФК I по классификации ВОЗ. Лечение бозентаном может быть назначено, если системное артериальное систолическое давление выше 85 мм. рт.ст. Не установлено влияния препарата бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Таблетка не имеет риски (насечки), поэтому деление таблетки сопряжено с риском передозировки для детей с массой тела менее 31 кг.

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата бозентан, носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Это увеличение может быть частично связано с конкурентным ингибированием экскреции солей жёлчных кислот из гепатоцитов. Нельзя исключить накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу с потенциально серьезным повреждением печени или иммунологическому механизму. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с бозентаном лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме того, уровни печеночных трансминаз должны измеряться через 2 недели после любого увеличения дозы.

 

Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ

Рекомендации по лечению и мониторингу АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше границ нормы

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу бозентана или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

 

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше границ нормы

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше границ нормы

Терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.

 

В случаях с ассоциированными клиническими симптомами поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке) терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема бозентана не рекомендуется.

 

Возобновление терапии

Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения бозентаном. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии бозентаном, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

 

Концентрация гемоглобина

Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии бозентаном, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В постмаркетинговый период отмечались случаи анемии, требующей переливания эритроцитов.

 

Терапия у женщин репродуктивного возраста

При терапии бозентаном гормональные контрацептивы могут оказаться неэффективными, и необходимо учитывать риск усугубления легочной гипертензии при беременности, а также тератогенный эффект наблюдавшийся у животных.

Перед началом лечения бозентаном женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный. Во время терапии бозентаном рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

 

Веноокклюзионная болезнь легких

Были зарегистрированы случаи отека легких при использовании вазодилататоров (в основном простациклинов) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких.

 Следовательно, в случаях проявления симптомов отека легких при приеме бозентана у пациентов с ЛАГ необходимо рассмотреть возможность сопутствующей веноокклюзионной болезни легких. В постмаркетинговый период были редкие сообщения об отеке легких у пациентов, получавших бозентан, с подозрением на диагноз веноокклюзионной болезни.

 

Легочная артериальная гипертензия у пациентов с левожелудочковой недостаточностью

Целевого исследования пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводилось. Тем не менее, 1611 пациентов (804, получавших бозентан и 807 в группе плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью проходили курс лечения длительностью в среднем 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302). В этом исследовании наблюдалось увеличение случаев госпитализации, связанной с хронической сердечной недостаточностью, в течение первых 4-8 терапии бозентаном, которые могли быть связаны с задержкой жидкости в организме. В этом исследовании задержка жидкости проявлялась ранним увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением частоты отека ног. В конце этого исследования не было различия в общей госпитализации по причине сердечной недостаточности или смертности между пациентами, получавшими бозентан, и пациентами принимавшими плацебо. Следовательно, рекомендуется мониторинг пациентов на наличие симптомов задержки жидкости (например, увеличение веса), особенно, если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции левого желудочка. При наличии таких симптомов рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу уже используемых диуретиков. Лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости следует рассмотреть до начала терапии бозентаном.

 

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Клинические данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.

Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии бозентаном у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении бозентана и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

 

ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия III по международной классификации GOLD). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

 

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременное применение бозентана и циклоспорина А.

Не рекомендуется одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких, как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается.

Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема без изменения его дозы или отмены.

Циклоспорин А: одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином А транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема — комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата — внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантов.

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг бозентана 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы бозентана не проводится.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно; тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном. Совместное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATHE-3]), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови C_max и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.

Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана — на 50%. В случае совместного применения рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, C_max и C_min на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым, снижает клиренс бозентана, и, вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости бозентана. При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение бозентана при беременности противопоказано.

 

Применение у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения бозентаном у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантатов) как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции для индивидуального подбора надежного метода контрацепции, пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Влияние бозентана на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что безонтан может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Срок годности:

2 года

 

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

 

Условия отпуска из аптек:

Отпускается по рецепту врача.

 

Упаковка:

По 10 таблеток 62,5 мг или по 14 таблеток 125 мг помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 60 таблеток помещают в банки.

По 6 контурных ячейковых упаковок таблеток 62,5 мг или по 4 контурные ячейковые упаковки таблеток 125 мг или по одной банке вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.