Торговое название: Эрлотиниб

Международное непатентованное название: Эрлотиниб

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 150 мг

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Эрлотиниб – 100 мг или Эрлотиниб – 150 мг

Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипролпилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.

Состав плёночной оболочки: Гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид.

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые двояковыпуклые. На разломе таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор. Код АТХ [L01XE03]

Фармакодинамика

Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER₁/EGFR (HER₁ — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Эрлотиниб подавляет процесс внутриклеточного фосфорилирования HER₁/EGFR. HER₁/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.

EGFR-мутации могут вызывать постоянную активацию антиапоптозных и пролиферационных путей передачи сигнала. Эффективность эрлотиниба относительно блокирования EGFR-опосредованных путей передачи сигнала в опухолях с EGFR-мутациями обусловлена тесным связыванием эрлотиниба с ATP-связывающим участком домена мутированной киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигнала пролифирация клеток останавливается и индуцируется смерть клеток путем физиологического апоптоза. В модели на мышах с повышенной экспрессией EGFR-активирующих мутаций отмечалась регрессия опухоли.

Фармакокинетика

Всасывание.

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Согласно данным исследования, у здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба составляет 59%. Употребление пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.

Распределение.

Средний кажущийся объем распределения эрлотиниба составляет 232 л с распределением в ткань опухоли. Исследование, проведенное с участием 4 больных (3 пациента с немелкоклеточным раком легких, и 1 пациент с раком гортани), принимавших ежедневно перорально дозу 150 мг эрлотиниба, показало, что в образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равняется 1185 нг/г ткани, что составляет 63% (диапазон 5 – 161%) C_max в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что соответствует 113% (диапазон 88 – 130%) C_max в плазме крови в равновесном состоянии. После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (сывороточный альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит при участии CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 — в легких, CYP 1B1 — в ткани опухоли, которая потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя основными путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образовываются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют менее 10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична таковой эрлотиниба.

Выведение.

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с фекалиями (более 90%), почками выделяется небольшое количество перорально введенной дозы (примерно 9%). При монотерапии эрлотинибом средний клиренс составлял 4,47 л/ч, а средний T_½ — 36,2 ч. Поэтому можно ожидать, что равновесная концентрация будет достигнута на 7–8-й день.

 Фармакокинетика в особых популяциях.

Основываясь на фармакокинетическом анализе населения, отмечается, что значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не отмечено. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрация общего билирубина в плазме крови, альфа-1 кислого гликопротеина и курение в данный момент. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и α-1 кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков отмечается ускоренный клиренс эрлотиниба, что подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения одноразовой дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих пациентов и лиц, которые в данный момент курят. Среднее геометрическое C_max — 1056 нг/мл у некурящих лиц и 689 нг/мл у лиц, которые курят, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 62,2% (95% ДИ: 44,3 до 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC_0-inf — 18726 и 6718 нг•ч/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 35,9% (95% ДИ: 23,7 до 54,3; р<0,0001). Среднее геометрическое концентрации С_{24 ч} — 288 и 34,8 нг/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 12,1% (95% ДИ: 4,82 до 30,2; р=0,0001).

По результатам базового исследования III фазы (исследование NSCLС) было выявлено, что у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят (N = 16), минимальная равновесная концентрация составляла 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/куривших раньше (1,28 мкг/мл, N = 108). Это сопровождалось снижением клиренса эрлотиниба из плазмы крови на 24%. При проведении фазы I исследования NSCLС, при повышении дозы эрлотиниба со 150 до 300 мг (максимально переносимая доза), отмечают дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляла 1,22 мкг/мл (N = 17) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Курящим лицам необходимо советовать воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

На основании результатов фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивается приблизительно на 11%.

Был проведен второй анализ фармакоокинетических данных популяции населения с онкологическим заболеванием поджелудочной железы (204 пациента), принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Данный анализ показал, что факьторы, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с сахарным диабетом, принимавших участие в данном исследовании, были сходными с теми факторами, которые выявлены в результате предыдущего фармакокинетического исследования с одним влияющим агентом. Никаких новых значимых факторов не выявлено. Совместное применение эрлотиниба и гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба в плазме крови.

Специальные исследования у детей и пациентов пожилого возраста не проводили.

Нарушение функции печени.

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. У пациентов с солидными опухолями и с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее геометрические значения  AUC_0-t и C_max составляли 27000 нг*ч/мл и 805 нг/мл, соответственно, по сравнению со значениями 29300 нг*ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Хотя снижение C_max было статистически значимым у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, эта разница не считается клинически значимой. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в плазме крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

 Нарушение функции почек.

Эрлотиниб и его метаболиты выделяются почками в незначительном количестве — менее, чем 9% принятой однократной дозы. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых связей не отмечали между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR у пациентов с отсутствием прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

При назначении следует учитывать факторы, влияющие на увеличение продолжительности жизни. Не было продемонстрировано повышение выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения у пациентов с опухолями без активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Рак поджелудочной железы

Метастатический рак поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении следует учитывать факторы, влияющие на увеличение продолжительности жизни. Не было продемонстрировано преимущества относительно выживаемости у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.

Лечение эрлотинибом должно проводиться только врачом, имеющим опыт применения противораковой терапии.

Метастазирующий немелкоклеточный рак легкого: перед началом лечения эрлотинибом пациентам с распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком, которые раньше не получали химиотерапию, необходимо провести исследование на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Эрлотиниб рекомендуется принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки длительно.

Рак поджелудочной железы: эрлотиниб рекомендуется принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки длительно в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).
Если у пациента на протяжении первых 4–8 нед лечения не появляется кожная сыпь, в дальнейшем терапию эрлотинибом следует продолжить.
При необходимости коррекции дозу эрлотиниба необходимо снижать постепенно по 50 мг. При одновременном применении эрлотиниба с субстратами и модуляторами CYP 3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Особые указания относительно дозирования

Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Однако необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба больным с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу эрлотиниба необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (АсАТ и АлАТ >5 верхней границы нормы (ВГН)) не изучали, поэтому применять эрлотиниб у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >1,5 ВГН) не изучали. Исходя из фармакокинетических данных, коррекция дозы эрлотиниба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Применение эрлотиниба не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались. Применение эрлотиниба в педиатрической практике не рекомендуется.

Курильщики: курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза эрлотиниба у больных немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и продолжительная безопасность приема в дозе, превышающей рекомендуемую начальную дозу, не установлены у больных, продолжающих курить. Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому другому компоненту препарата.

Побочное действие

Монотерапия немелкоклеточного рака легкого.

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб назначали в виде второй линии терапии) частыми побочными эффектами были сыпь и диарея (различной степени, 75 и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требовали вмешательств. Сыпь и диарею III/IV степени тяжести отмечали у 9 и 6% больных немелкоклеточным раком легкого, которые принимали эрлотиниб, требовали прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы у 6 и 1% больных соответственно. Среднее время возникновения сыпи — 8 дней, начала диареи — 12 дней.

В целом побочные эффекты возникали в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести. Сыпь могла возникать или ухудшаться на участках кожи, доступных для солнечных лучей. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и/или солнцезащитный экран (например, содержащий минералы).
В исследовании BR.21 побочные реакции возникали чаще (≥3%) у пациентов, принимавших эрлотиниб, чем у пациентов, принимающих плацебо, и минимум у 10% пациентов, принимавших эрлотиниб. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка (диспноэ), кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, включая угревой дерматит, зуд, сухость кожи.

Общие нарушения: слабость.

В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы эрлотиниб применяли в виде поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины у пациентов с распространенным рецидивирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого. Новых сообщений касательно безопасности не выявлено.

Профиль безопасности у пациентов, принимающих терапию по поводу местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, сравнивали с таковым у больных местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной одной или более схем химиотерапии.

Наиболее частыми побочными реакциями в этом исследовании были сыпь и диарея (различной степени, 49 и 20% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 6 и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 и <1% больных соответственно. Коррекция дозы (прекращение терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей требовалась у 8,3 и 3% больных соответственно.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы, безопасность применения эрлотиниба в качестве первой линии терапии оценивалась у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями.  Новых предостережений касательно безопасности не отмечали.

При применении эрлотиниба в качестве первой линии терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями новых предостережений касательно безопасности не отмечали.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимавших эрлотиниб в данном исследовании, были сыпь и диарея (различной степени, 80 и 57% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 9 и 4% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей требовалась у 11 и 7% пациентов соответственно.

Эрлотиниб в комбинации с гемцитабином при лечении рака поджелудочной железы.

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином в пилотном исследовании РА.3, были слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарею III–IV степени тяжести отмечали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней, при которых требовалось снижение дозы у 2% больных и прекращение терапии до 1% больных. В исследовании РА.3 побочные реакции возникали чаще (>3%) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом 100 мг в комбинации с гемцитабином, чем у больных, получавших плацебо в комбинации с гемцитабином, и, по меньшей мере, у 10% пациентов в группе применения эрлотиниба 100 мг плюс гемцитабин. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение обмена веществ и метаболизма: уменьшение массы тела.

Психические нарушения: депрессия.

Неврологические нарушения: головная боль, нейропатия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель.

Со стороны ЖКТ: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, включая угревой дерматит, алопеция.

Общие нарушения: утомляемость, лихорадка, озноб.

Другие наблюдения.

Безопасность эрлотиниба оценивали на основе данных более 1200 больных, получавших минимум 1 дозу эрлотиниба 150 мг в режиме монотерапии, и более 300 больных, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Следующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эрлотиниб в качестве монотерапии, а также у пациентов, получавших эрлотиниб в сочетании с химиотерапией. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны органа зрения: часто — кератит, конъюнктивит; нечасто — аномальный рост ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко — перфорации роговицы, изъязвления роговицы, увеит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовые кровотечения; нечасто — тяжелое интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом у больных немелкоклеточным раком легкого или другими солидными опухолями, получавших эрлотиниб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея (в том числе летальные случаи); часто — желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидных противовоспалительных препаратов), в том числе отдельные случаи с летальным исходом; редко — желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным исходом.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — нарушение функции печени (включая повышение АлАТ, AсАT, билирубина) возникали очень часто и в основном быстро исчезали, и были легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Отягощающими факторами  были заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне/угревой дерматит, трещины кожи; нечасто — гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей, кожные реакции легкой степени тяжести (гиперпигментация); редко – ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны почек и мочеиспускательного тракта: часто – почечная недостаточность; нечасто – нефрит, протеинурия.

Симптомы. Однократный прием внутрь в дозе 1000 мг эрлотиниба у здоровых добровольцев, и до 1600 мг у онкологических больных переносится удовлетворительно. Прием 2 раза в день доз по 200 мг эрлотниба у здоровых добровольцев плохо переносится только после нескольких дней приема. Основываясь на данных таких исследований, можно сделать вывод, что при приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечаться тяжелые побочные эффекты: диарея, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови.

При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическое лечение.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP 1A1 и умеренным ингибитором CYP 3A4 и CYP 2C8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT 1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP 1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP 1А1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором ферментов CYP 1A2, AUC (площадь под кривой «концентрация – время») эрлотиниба увеличивается на 39%, а максимальная концентрация (C_max) статистически достоверно не изменялась. Кроме того, AUC активных метаболитов увеличивается на 60%, а C_max — на 48%. Клиническое значение такого увеличения AUC и C_max не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP 1A2 (например флувоксамином). При возникновении побочных реакций, связанных с приемом эрлотиниба, необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Предварительное лечение или одновременное применение эрлотиниба не приводили к изменению клиренса прототипических субстратов CYP 3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования установлено, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP 3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с препаратами, являющимися субстратами UGT 1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими уменьшение скорости реакции глюкуронизации (например синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, главным образом ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм с помощью CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 в легких и CYP 1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, метаболизирующимися с помощью этих ферментов.

Мощные ингибиторы активности CYP 3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. По данным клинического исследования, ингибирование метаболизма CYP 3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с мощными ингибиторами CYP 3A4, в частности противогрибковыми средствами азольного ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.
Мощные индукторы активности CYP 3A4 повышают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием CYP 3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Одновременный прием рифампицина с однократным приемом эрлотиниба в дозе 450 мг приводит к получению средней AUC эрлотиниба, составляющей 57,5% таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба и индукторов CYP 3A4. Для больных, требующих сопутствующего лечения эрлотинибом и мощным индуктором CYP 3A4 (например рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы эрлотиниба до 300 мг при тщательном контроле безопасности (в том числе функции почек, печени и электролитов плазмы крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу эрлотиниба можно повысить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Высшие дозы не изучались при применении по данному показанию. Снижение экспозиции эрлотиниба могут отмечать при одновременном применении с другими индукторами CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с указанными индукторами CYP 3A4. При возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP 3A4.

 Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У больных, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления отмечаются редко.

 Эрлотиниб и курильщики.

Результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих пациентов и курильщиков, которые курят в данный момент, свидетельствуют, что курение уменьшает AUC_inf, C_max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 ч в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать бросить курить как можно раньше до начала лечения эрлотинибом в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические эффекты снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, но они достоверно являются клинически значимыми.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. 

Эрлотиниб — субстрат для белка-переносчика Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорин и верапамил) может сопровождаться нарушением распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для ЦНС, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ингибиторами Р-гликопротеина.

 Эрлотиниб и лекарственные препараты, снижающие рН.

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН больше 5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и C_max уменьшались на 46 и 61% соответственно. При этом Т_½ не изменялся. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н₂-рецепторов, AUC эрлотиниба и C_maxуменьшались на 33 и 54% соответственно. Маловероятно, что повышение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его AUC. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначали в разное время, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C_max эрлотиниба уменьшались лишь на 15 и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако всасывание эрлотиниба может нарушиться, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба. При одновременном применении с ранитидином эрлотиниб следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина.

 Эрлотиниб и гемцитабин.

В ходе Ib фазы исследования не выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел.

Эрлотиниб повышает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически незначимому, но клинически значимому повышению экспозиции общей платины (AUC_0-48) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Эрлотиниб и капецитабин. 

Капецитабин повышает концентрацию эрлотиниба. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не отмечено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Исходя из механизма действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, влияют на эффективность ингибиторов EGFR, в т.ч. эрлотиниба. Такое влияние подтверждается рядом ограниченных клинических данных и доклинических исследований, подтверждающих распад EGFR с участием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста.

При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) важно применять хорошо валидированный и надежный метод во избежание получения ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

Применение у курильщиков.

Курильщикам следует советовать бросить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови является клинически значимой (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

ИЗЛ, включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у больных немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, получавших эрлотиниб. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у больных, получавших эрлотиниб, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пульмонит, лучевой пульмонит, пульмонит при реакциях гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрацию легких и альвеолит, возникающие через несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом. Большинство случаев связано с сопутствующим или заблаговременным проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. Более высокая частота заболеваемости ИЗЛ (примерно 5%, с уровнем смертности 1,5%) наблюдалась у пациентов-японцев.
При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать по поводу развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и провести необходимое лечение (см. раздел «Побочные эффекты»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) отмечалась у примерно 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. В ходе клинических исследований дозу эрлотиниба снижали поэтапно на 50 мг. Снижение дозы на 25 мг поэтапно не изучали. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием эрлотиниб временно отменяют и проводят регидратацию. Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе летальные случаи). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными до тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. При более тяжелых или персистирующих случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение эрлотинибом следует прервать и проводить интенсивную внутривенную  регидратацию. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторировать (контролировать) функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.

Гепатит, печеночная недостаточность.

На фоне применения эрлотиниба регистрировали отдельные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксичных препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечение эрлотинибом следует прекратить. Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации.

Случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения эрлотиниба отмечали редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации отмечают у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, и/или химиотерапией на основе таксанов, с пептической язвой желудка или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение эрлотинибом необходимо отменить навсегда (см. раздел «Побочные эффекты»).

Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи.

На фоне применения эрлотиниба выявляли буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко отмечали случаи, напоминающие синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые иногда были летальными (см. раздел «Побочные эффекты»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают. Пациенты с буллезными и эксфолиативными болезнями кожи должны проверяться на наличие кожных инфекций, и в отношении их должно проводиться лечение в соответствии с локальными рекомендациями.

Нарушение со стороны органа зрения.

При возникновении острых/прогрессирующих нарушений со стороны органа зрения, свидетельствующих о развитии кератита (воспаление, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз), пациентов следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения эрлотинибом. Пациентам с кератитами, язвенным кератитами или тяжелой сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Контактные линзы также являются фактором риска развития кератита и изъязвления. Случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения эрлотиниба отмечали очень редко.

Взаимодействия.

Мощные индукторы ферментов CYP 3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, а мощные ингибиторы CYP 3A4 — приводить к повышенной токсичности эрлотиниба. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами или ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Другие формы взаимодействия.

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН больше 5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н₂-рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов и антацидных средств неизвестны, однако возможно снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения эрлотиниба с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов и антацидными средствами. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение лекарственного средства не рекомендуется.

Влияние препарата на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили, тем не менее действие эрлотиниба не предусматривает нарушений психомоторных реакций.

Беременность и период лактации

Беременность

Достаточные данные по безопасности лечения эрлотинибом беременных отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия или патологических родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как во время исследований на животных отмечалось увеличение смертности эмбриона/плода у крыс и кроликов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения и минимум в течение 2 недель после завершения лечения. Эрлотиниб в период беременности можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эрлотиниб в грудное молоко. При применении эрлотиниба в период кормления грудью рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

 Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных установлено влияние на репродуктивные параметры. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в контейнер из полиэтилена высокой плотности. Контейнер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь, ул. Академика В. Ф. Купревича, д.5, к.3, г. Минск, 220141, тел./факс: +375 17 268 63 64

по заказу СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь