Лекарственное средство Гепцинат показано к применению в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С
Торговое наименование: Гепцинат
Международное непатентованное наименование: Софосбувир (Sofosbuvir)
Описание
Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, кирпично-красного цвета, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «400» на одной стороне.
Состав на 1 таблетку
Активное вещество: софосбувир – 400 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав плёночной оболочки: поливиниловый спирт, макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения.
Код ATX: J05AX15
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин-трифосфат (GS-461203). Активный метаболит софосбувира встраивается в РНК вируса при помощи полимеразы NS5B и действует как терминатор синтеза цепи нуклеотидов. Этот фармакологически активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов lb, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. При этом не нарушается функция нуклеиновых кислот организма хозяина: GS-461203 не является ни ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50 ± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность
Изучение резистентности в культуре клеток (in vitro)
Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в полимеразе NS5B репликонов всех исследованных генотипов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Исследования методом сайт-направленного мутагенеза подтвердили, что мутация S282T в репликонах восьми генотипов ответственна за снижение чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Наличие мутации в полимеразе NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а (замена S282T) проявлялось пониженной чувствительностью к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с вирусом дикого типа.
Изучение резистентности по данным клинических исследований
Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), для анализа причин резистентности были отобраны 226 пациентов вследствие имевшейся у них вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и наличия в плазме крови концентрации РНК ВГС >1,000 МЕ/мл. Изменения аминокислотной последовательности NS5B по сравнению с исходным вариантом были оценены у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа – наличие мутации у 1% изученных изолятов ВГС) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни методом популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Полимераза NS5B, содержащая мутацию S282T, возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и через 12 недель после прекращения терапии данная мутация не определялась методом глубокого секвенирования.
Две мутации в полимеразе NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения
При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.
Перекрестная резистентность
Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным лекарственным средствам прямого действия с различными механизмами действия, таким, как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным ВГС 1-6 генотипов.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования фармакологически активного метаболита.
Всасывание
После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, а его максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема лекарственного средства. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг×час/мл и 7200 нг×час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmах. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на содержание неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение
Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая транспортный полипептид, переносящий органические анионы (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р, белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчик МАТЕ1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосбувир и его неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6.
После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение
После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80% выводилось почками, 14% через кишечник и 2,5% – через легкие. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла собой неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде неизмененного софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс с преимущественной активной секрецией является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна принятой дозе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.
Пожилые пациенты
У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа на лечение у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов была схожей.
Пол и раса
Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Почечная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени, AUCo-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUCo-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по cравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUCo-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUCo-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить, однако данные КИ показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Печеночная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что наличие цирроза печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики
Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS- 331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.
Лекарственное средство Гепцинат показано к применению в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.
Способ применения и дозировка
Лечение софосбувиром должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического вирусного гепатита С.
Таблетки предназначены для приема внутрь.
Одну таблетку, содержащую 400 мг лекарственного средства Гепцинат, рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Если опоздание в приеме лекарственного средства Гепцинат составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием лекарственного средства.
Если опоздание в приеме лекарственного средства Гепцинат составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема лекарственного средства Гепцинат, необходимо принять еще одну дозу лекарственного средства.
Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема лекарственного средства Гепцинат, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов после приема).
Лекарственное средство Гепцинат должно применяться в комбинации с другими лекарственными средствами.
Монотерапия лекарственным средством Гепцинат не рекомендуется. Лекарственные средства, рекомендуемые к совместному применению с лекарственным средством Гепцинат, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Лекарственные средства, рекомендуемые к совместному применению с лекарственным средством Гепцинат, и длительность комбинированной терапии
| Популяция пациентов* | Терапия | Длительность |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 или 6 | Гепцинат + рибавирин + ПЭГ-интерферон альфа | 12 недельa,b |
| Гепцинат + рибавирин
Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии ПЭГ-интерфероном альфа (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении») |
24 недели | |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 | Гепцинат + рибавирин | 12 недельb |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 | Гепцинат +рибавирин + ПЭГ-интерферон альфа | 12 недельb |
| Гепцинат + рибавирин | 24 недели | |
| Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантацию печени | Гепцинат + рибавирин | До трансплантации
печенис |
* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Доза рибавирина в комбинации с софосбувиром определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг= 1000 мг и >75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными лекарственными средствами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении».
Изменение дозы
Не рекомендуется снижать дозу софосбувира.
Если софосбувир применяется в комбинации с ПЭГ-интерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с ПЭГ-интерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии ПЭГ-интерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства ПЭГ-интерферон альфа».
Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если возможно, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
Таблица 2: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с софосбувиром
| Лабораторные значения | Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если: | Отменить прием рибавирина, если: |
| Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца | <10 г/дл | <8,5 г/дл |
| Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии | Снижение концентрации гемоглобина на >2 г/дл в течение любых 4 недель терапии | <12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе |
После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторных показателей или развития клинических симптомов нежелательных реакций, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг – 1200 мг в сутки).
Отмена терапии
Если прекращено применение других лекарственных средств, назначавшихся в комбинации с софосбувиром, то следует отменить и терапию софосбувиром (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется изменять дозу лекарственного средства у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется изменять дозу софосбувира у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Безопасность и соответствующая доза софосбувира не установлены у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Не требуется изменять дозу софосбувира у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантацию печени
При определении длительности применения софосбувира у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения «польза-риск» для конкретного пациента.
Дети
Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей и подростков в возрасте моложе 18 лет не установлены, данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
С осторожностью
Обзор профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе КИ, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и ПЭГ-интерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших ПЭГ-интерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + ПЭГ-интерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.
Софосбувир изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании с или без ПЭГ-интерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и ПЭГ-интерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Следующие НЛР были идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) или очень редко (<1 /10000).
Таблица 3: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином
| Частота | софосбувир + рибавирин | софосбувир + ПЭГ-интерферон альфа + рибавирин | |||
| Инфекционные и паразитарные заболевания: | |||||
| Часто | Назофарингит | ||||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: | |||||
| Очень часто | Снижение концентрации гемоглобина | Анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов | |||
| Часто | Анемия | ||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания: | |||||
| Очень часто | Снижение аппетита | ||||
| Часто | Снижение массы тела | ||||
| Нарушения психики: | |||||
| Очень часто | Бессонница | Бессонница | |||
| Часто | Депрессия | Депрессия, тревожность, возбуждение | |||
| Нарушения со стороны нервной системы: | |||||
| Очень часто | Головная боль | Головокружение, головная боль | |||
| Часто | Нарушение внимания | Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания | |||
| Нарушения со стороны органа зрения: | |||||
| Часто | Затуманенное зрение | ||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: | |||||
| Очень часто | Одышка, кашель | ||||
| Часто | Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель | Одышка при физической нагрузке | |||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: | |||||
| Очень часто | Тошнота | Диарея, тошнота, рвота | |||
| Часто | Дискомфорт в животе, запор, диспепсия | Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс | |||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: | |||||
| Очень часто | Повышение концентрации билирубина в крови | Повышение концентрации билирубина в крови | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: | |||||
| Очень часто | Сыпь, зуд | ||||
| Часто | Алопеция, сухость кожи, зуд | Алопеция, сухость кожи | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: | |||||
| Очень часто | Артралгия, миалгия | ||||
| Часто | Артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | Боль в спине, мышечные спазмы | |||
| Системные нарушения и осложнения в месте введения: | |||||
| Частота | софосбувир + рибавирин | софосбувир + ПЭГ-интерферон альфа + рибавирин | |||
| Очень часто | Утомляемость, раздражительность | Озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка | |||
| Часто | Лихорадка, астения | Боль в груди, астения | |||
Другие особые группы пациентов
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, ожидающие трансплантацию печени
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантацию печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Брадикардия и блокада сердца
Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного средства. В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства по адресу: Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Товарищеский пер., 2a, 220037, Республика Беларусь, e-mail: rcpl@rceth.by
Пациенты и медицинские работники могут отправить информацию о нежелательных реакциях на электронный адрес: fv@nativita.com или заполнить форму извещения о нежелательных реакциях, размещенную на сайте СООО «НАТИВИТА» в разделе «Фармаконадзор».
Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, назначенная 59 здоровым добровольцам. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков интоксикации.
Лечение передозировки софосбувиром включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.
Общие
Гепцинат не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных средств, назначенных в комбинации с Гепцинатом, Гепцинат также должен быть отменен. Перед началом применения лекарственного средства Гепцинат следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных средств.
Брадикардия и блокада сердца
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных лекарственных средств прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать комбинированную терапию софосбувира и даклатасвира пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.
Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение
Не проводилось КИ софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших противовирусную терапию, ввиду чего не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа
Объем данных КИ в пользу применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС 1.4, 5 и 6 генотипов без интерферона
Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят препараты интерферона или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия для лечения гепатита С
Лекарственное средство Гепцинат следует применять совместно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации, согласно имеющимся данным, перевешивает риски. Отсутствуют данные в пользу совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация лекарственных средств не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина
В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина
Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие лекарственные средства не должны применяться в сочетании с лекарственным средством Гепцинат.
Почечная недостаточность
Безопасность применения софосбувира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином у пациентов с КК<50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ
Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.
Софосбувир является субстратом белка-транспортера Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) – не является. Лекарственные средства – мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому не следует их применять одновременно с лекарственным средством Гепцинат (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Совместное применение софосбувира с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-33I007). Таким образом, лекарственное средство Гепцинат можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных средств, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных средств практически не влияет.
Другие взаимодействия
В Таблице 4 ниже приведена информация о лекарственных взаимодействиях софосбувира с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен «↑» или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все возможные сопутствующие лекарственные средства.
Таблица 4: Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными средствами
| Лекарственное
средство (терапевтическая группа) |
Влияние на
концентрацию препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b |
Рекомендации при совместном применении с софосбувиром |
| АНАЛЕПТИКИ | ||
| Модафинил | Взаимодействие не изучалось.Предполагается:
↓Софосбувир ↓GS-331007 |
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| АНТИАРИТМИКИ | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения аритмий. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»). |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин
Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин |
Взаимодействие не изучалось.Предполагается:
↓Софосбувир ↓GS-331007 |
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. Софосбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином – мощными индукторами P-gp в кишечнике. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ | ||
| Рифабутин
Рифампицин Рифапентин |
Взаимодействие не изучалось.
Предполагается: ↓Софосбувир ↓GS-331007 |
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифабутином или рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софосбувир совместно с рифампицином – мощным индуктором P-gp в кишечнике. |
| ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | ||
| Зверобой продырявленный
(Hypericum perforatum) |
Взаимодействие не изучалось.Предполагается:
↓Софосбувир ↓GS-331007 |
Не следует применять софосбувир одновременно с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный – мощный индуктор P-gp в кишечнике. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС | ||
| Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV) | Взаимодействие не изучалось.Предполагается:
↑Софосбувир (TPV) ↔Софосбувир (ВОС) ↔GS-331007 (TPV или ВОС) |
Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром. |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадонf
(Заместительная терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки]) |
R-метадон
↔Сmax, 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔Сmax 0.94 (0.77, 1.14) S-метадон ↔Сmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔Сmin 0.95 (0.74, 1.22) Софосбувир ↓Сmaх 0.95с (0.68, 1.33) ↑AUC 1.30с (1.00, 1.69) Сmin (NA) GS-331007 ↓Сmах 0.73с (0.65, 0.83) ↔AUC 1.04с (0.89, 1.22) Сmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона. |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Циклоспорине
(однократная доза 600 мг ) |
Циклоспорин
↔Сmax 1.06 (0.94, 1.18) ↔AUC 0.98 (0.85, 1.14) Сmin (NA) Софосбувир ↑Сmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑AUC 4.53 (3.26,6.30) Cmin (NA) GS-331007 ↓Cmax 0.60 (0.53, 0.69) ↑AUC 1.04 (0.90, 1.20) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина. |
| Такролимусe
(однократная доза 5 мг) |
Такроpимус
↓Cmax 0.73 (0.59, 0.90) ↔AUC 1.09 (0.84, 1.40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑AUC 1.13 (0.81, 1.57) Cmin (NA) GS-331007 ↔Cmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔AUC 1.00 (0.87, 1.13) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | ||
| Эфавиренц1
(600 мг один раз в сутки)d |
Эфавиренц
↔Cmax 0.95 (0.85, 1.06) ↔AUC 0.96 (0.91, 1.03) ↔Cmin 0.96 (0.93, 0.98) Софосбувир ↓Cmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓Cmax 0.77 (0.70,0.84) ↔AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin(NA) |
При совместном применении софосбувира с эфавиренцем не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренца. |
| Эмтрицитабинf
(200 мг один раз в сутки)d |
Эмтрицитабин
↔Cmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Софосбувир ↓Cmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓Cmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin(NA) |
При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина. |
| Тенофовирf
(300 мг один раз в сутки )d |
Тенофовир
↑Cmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔AUC 0.98 (0.91, 1.05) ↔Cmin 0.99 (0.91, 1.07) Софосбувир ↓Cmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓Cmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с тенофовиром не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира. |
| Рилпивиринf
(25 мг один раз в сутки) |
Рилпивирин
↔Cmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔AUC 1.06 (1.02, 1.09) ↔Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑Cmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔AUC 1.09 (0.94, 1.27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1.06 (0.99, 1.14) ↔AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | ||
| Дарунавир, усиленный ритонавиромf
(800/100 мг один раз в сутки) |
Дарунавир
↓ Cmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑Сmах 1.45 (1.10, 1.92) ↑AUC 1.34 (1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔Cmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром). |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | ||
| Ралтегравирf
(400 мг один раз в сутки) |
Ралтегравир
↓Cmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Софосбувир ↔Cmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ↔C1.09 (0.99, 1.20) ↔AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира. |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Норгестимат/
этинилэстрадиол |
Норгестромин
↔Cmax 1.06 (0.93, 1.22) ↔AUC 1.05 (0.92, 1.20) Cmin (NA) Норгестрел Cmax 1.18 (0.99, 1.41) ↔AUC 1.19 (0.98, 1.44) Cmin(NA) Этинилэстрадиол ↔Cmax 1.14 (0.96, 1.36) ↔AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA) |
При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этинилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола. |
NA = отсутствует/не применимо
е. Граница биоэквивалентности 80-125%;
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином
Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с ПЭГ-интерфероном альфа/ рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по медицинскому применению рибавирина (для дополнительной информации см. инструкцию по применению рибавирина).
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, лекарственное средство Софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния софосбувира на репродуктивную функцию.
Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с ПЭГ-интерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких, как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Срок годности
2 года. Не принимайте лекарственное средство после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
Упаковка:
По 28 таблеток помещают в банку из полиэтилена высокой плотности c крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и наклеивают самоклеящуюся этикетку. Банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.