Торговое наименование: Велпанат

Описание
Овальные, голубого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S» на одной стороне и «V» на другой стороне.

Состав на 1 таблетку
Активные вещества: софосбувир – 400 мг, велпатасвир – 100 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: (опадрай II голубого цвета): поливиниловый спирт – 40,00%, титана диоксид – 24,57%, макрогол (полиэтиленгликоль) – 20,20%, тальк – 14,80%, бриллиантовый голубой (синий блестящий FCF) – 0,43%.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мг/100 мг.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство прямого действия.
Код АТХ: J05AP55

Фармакодинамика

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором NS5B – РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С (ВГС), которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина трифосфата (GS-461203). Активный метаболит софосбувира встраивается в РНК вируса при помощи полимеразы NS5B и действует как терминатор синтеза цепи нуклеотидов, при этом не нарушая функцию нуклеиновых кислот организма хозяина: не является ни ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

 

Велпатасвир является лекарственным средством, прямо действующим на вирусный белок NS5A, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов. О том, что мишенью велпатасвира является NS5A, свидетельствуют исследования формирования резистентности и перекрестной резистентности in vitro.

 

Противовирусная активность

 

Значения 50% эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC₅₀ софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов ВГС представлены в таблице 2.

 

Таблица 1: Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных лабораторных репликонов

Генотип репликона	Софосбувир EC50, нМa	Велпатасвир EC50, нMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005-0,016c
2b	15b	0,002-0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	NA	0,004
5a	15b	0,021-0,054d
6a	14b	0,006-0,009
6e	NA	0,130d

NA = не доступно

1. Среднее значение для одного и того же лабораторного репликона, полученное в нескольких экспериментах.
2. Для тестирования использовались стабильные химерные 1b-репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.
3. Данные для различных штаммов полноразмерных NS5A-репликонов или химерных NS5A-репликонов, несущих полноразмерные NS5A-гены, которые содержат полиморфизмы L31 или M31.
4. Данные для химерного репликона NS5A, содержащего аминокислоты 9-184 NS5A.

 

Таблица 2: Активность софосбувира и велпатасвира по отношению к переходным репликонам, содержащим NS5A или NS5B из клинических изолятов HCV

Генотип репликона	Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов		Репликоны, содержащие NS5А из клинических изолятов
	Количество клинических изолятов	Медианное EC50 софосбувира, nM (диапазон)	Количество клинических изолятов	Медианное EC50 велпатасвира, nM (диапазон)
1a	67	62 (29-128)	23	0,019 (0,011-0,078)
1b	29	102 (45-170)	34	0,012 (0,005-0,500)
2a	15	29 (14-81)	8	0,011 (0,006-0,364)
2b	NA	NA	16	0,002 (0,0003-0,007)
3a	106	81 (24-181)	38	0,005 (0,002-1,871)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001-0,004)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004-0,011)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002-0,006)
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001-0,019)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005-0,113)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005-0,433)

NA = данные недоступны

 

Присутствие 40% человеческой сыворотки не влияло на анти-ВГС активность софосбувира, но уменьшало анти-ВГС активность велпатасвира в 13 раз по сравнению с генотипами 1a репликонов HCV.

 

Исследование комбинации софосбувира с велпатасвиром не выявило их антагонистического влияния на снижение уровня РНК ВГС в клетках, содержащих репликон.

 

Резистентность к противовирусному действию лекарственного средства

 

Исследования причин резистентности в клеточной культуре (in vitro)

В клеточной культуре были получены репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру для ряда генотипов вируса, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой в сайте S282T белка NS5B в репликонах всех изученных генотипов. Локально направленный мутагенез в виде замены S282T в репликонах генотипов с 1 по 6 вызывал снижение чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и уменьшал способность вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Согласно биохимическим исследованиям, способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащую замену S282T, снижалась сопоставимо с его способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывает увеличение 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀) в 8,5-24 раза.

 

Селекция in vitro репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру проводилась в клеточной культуре для ряда генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Избранные резистентные варианты ВГС характеризовались заменами аминокислот в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 NS5A. Вариантами, обладающими лекарственной устойчивостью, которые были выявлены у двух или более генотипов, являются F28S, L31I/V и Y93H. Локально направленный мутагенез известных лекарственно устойчивых вариантов NS5A показал, что замены M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, и L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6 обуславливают более чем 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Никакие индивидуальные замены, протестированные на генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к более чем 100-кратному снижению восприимчивости к велпатасвиру. Часто выявлялось более выраженное снижение восприимчивости к велпатасвиру в случае комбинации этих мутаций, чем при одиночных аминокислотных заменах в NS5A.

 

Перекрестная резистентность

Данные in vitro свидетельствуют о том, что большинство замен в NS5A, которые придают вирусу гепатита С устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, не делают его невосприимчивым к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен в случае наличия замены S282T в NS5B, опосредующей резистентность к софосбувиру, тогда как все изоляты HCV, содержащие аминокислотные замены в NS5A, опосредующие устойчивость к велпатасвиру, были полностью восприимчивы к софосбувиру. И софосбувир, и велпатасвир были полностью активны в отношении замен, связанных с резистентностью к другим классам ПППД с различными механизмами действия, таким, как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов, которые ранее безуспешно лечились с использованием других схем, включающих ингибитор NS5A.

 

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS-331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального введения софосбувира и велпатасвира софосбувир быстро всасывался, и пиковая медианная концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приема. Средняя пиковая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась через 3 часа после введения дозы. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после введения дозы.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с HCV-инфекцией, среднее значение AUC_0-24 в стационарном состоянии для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составляло 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл, соответственно. Стационарная C_max для софосбувира, GS-331007 и велпатасвира составляла 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC_0-24 и C_max для софосбувира и GS-331007 были идентичны у здоровых взрослых субъектов и пациентов с HCV-инфекцией. По сравнению со здоровыми субъектами (n = 331), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC_0-24 и C_max велпатасвира были ниже на 37% и 41%, соответственно.

 

Влияние приема пищи

Однократный прием натощак софосбувира и велпатасвира с умеренно жирной пищей (≈ 600 ккал, 30% жира) или очень жирной пищей (≈ 800 ккал, 50% жира) приводил к увеличению AUC_0-inf велпатасвира на 34% и 21%, соответственно, и к увеличению C_max велпатасвира на 31% и 5%, соответственно. Приём пищи с умеренной или высокой жирностью увеличивал AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, но не оказывал значимого влияния на C_max софосбувира. Приём пищи с умеренной или высокой жирностью не изменял AUC_0-inf GS-331007, но приводил к уменьшению C_max на 25% и 37%, соответственно. Эффективность противовирусной терапии, выявленная в исследованиях фазы 3, оказалась идентичной у пациентов с ВГС-инфекцией, которые получали софосбувир и велпатасвир как вместе с пищей, так и без неё. Соответственно, софосбувир и велпатасвир можно принимать без учета времени приема и характера пищи.

 

Распределение

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека приблизительно на 61-65%; вместе с тем, связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После приёма однократной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира у здоровых субъектов соотношение [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы составляло приблизительно 0,7.

 

Велпатасвир связывается с белками плазмы крови человека более чем на 99,5%, причём степень связывания не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После приёма однократной дозы 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира у здоровых субъектов соотношение [¹⁴C] -радиоактивности крови к плазме варьировалось от 0,52 до 0,67.

 

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата софосбувира GS-461203. Путь метаболической активации включает в себя последовательный гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином A (CatA) или карбоксилэстезазой 1 (CES1) человека и расщеплением фосфорамидата с помощью гистидинового триада-нуклеотид-связывающего белка 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и не обладает анти-ВГС-активностью in vitro. Софосбувир и его активный метаболит GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приёма однократной пероральной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира GS-331007 обусловливал ориентировочно > 90% общего системного воздействия софосбувира.

 

Велпатасвир является субстратом для CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным периодом метаболизма. После однократного приёма 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира большая часть (> 98%) радиоактивности в плазме была обусловлена исходным лекарственным средством. В плазме крови человека были идентифицированы моногидроксилированный и деметилированный метаболиты велпатасвира. Неизмененный велпатасвир является основным активным веществом, присутствующим в фекалиях.

 

Выведение

После приёма однократной пероральной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира среднее полное распределение [¹⁴C]-радиоактивности было выше 92% и состояло приблизительно из 80%, 14% и 2,5%, выделенных с мочой, фекалиями и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выделенной с мочой, была представлена GS-331007 (78%), а 3,5% было определено как непосредственно софосбувир. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путём выведения активного метаболита. Медианные терминальные периоды полувыведения софосбувира и GS-331007 после введения комбинации софосбувира и велпатасвира составляли 0,5 и 25 часов, соответственно.

 

После однократного перорального приема [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее полное распределение [¹⁴С]-радиоактивности составляло 95% и состояло приблизительно из 94% и 0,4%, выделенных с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный велпатасвир в основном был обнаружен в фекалиях и составлял в среднем 77% от вводимой дозы, также были обнаружены моногидроксилированный велпатасвир (5,9%) и деметилированный велпатасвир (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходного лекарственного средства с желчью является основным путем элиминации велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после введения комбинации софосбувира и велпатасвира составлял приблизительно 15 часов.

 

Линейность / нелинейность

AUC велпатасвира увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. AUC софосбувира и GS-331007 близки к дозозависимости в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

 

Возможность лекарственных взаимодействий софосбувира / велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортера лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), а GS-331007 – нет. Велпатасвир также является субстратом транспортных полипептидов органических анионов (organic anion – transporting polypeptide, OATP) 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3). In vitro наблюдался медленный метаболизм велпатасвира под воздействием CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

 

Велпатасвир является ингибитором белков-транспортёров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, а его участие во взаимодействиях с этими транспортерами в основном ограничено процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров – экспортирующей помпы желчных кислот (bile salt export pump, BSEP), Na⁺ – таурохолат котранспортирующего полипептида (sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (organic cation transporter, OCT) 1, почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белка, ассоциируемого со множественной лекарственной устойчивостью 2 (multidrug resistance – associated protein 2, MRP2), или белков экструзии лекарственных средств и токсинов (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1, или CYP, или фермента уридин-глюкоронилтрансферазы (UGT) 1A1.

 

Фармакокинетика у особых групп

 

Раса и пол

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий в отношении софосбувира, GS – 331007 или велпатасвира в зависимости от расы или пола.

 

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с HCV – инфекцией, показал, что в возрастной группе (от 18 до 82 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS – 331007 или велпатасвира.

 

Педиатрическая популяция

Параметры фармакокинетики софосбувира, GS – 331007 и велпатасвира у педиатрических пациентов не установлены (см. также раздел «Способ применения»).

 

Почечная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира была изучена у пациентов без HCV, с легкой (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин / 1,73 м²), умеренной (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин / 1,73 м²) и тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин / 1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, после однократной дозы в 400 мг софосбувира. Относительно пациентов с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл/мин / 1,73 м²) AUC_0-inf софосбувира была на 61%, 107% и на 171% выше при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, тогда как AUC_0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с терминальной стадией ХПН AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир назначался за 1 час до гемодиализа, и на 60% выше, если он назначался через 1 час после гемодиализа, соответственно. AUC_0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией ХПН, принимавших софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, была как минимум в 10 и в 20 раз выше, соответственно. GS-331007 эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После приёма однократной дозы в 400 мг софосбувира, 4-часовой гемодиализ приводил к удалению 18% от введённой дозы.

 

Фармакокинетику велпатасвира изучали при однократном приеме 100 мг велпатасвира у пациентов без ВГС-инфекции с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин по Cockcroft-Gault). В сравнении с субъектами с нормальной функцией почек, AUC_inf велпатасвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была на 50% выше.

 

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема 400 мг софосбувира у инфицированных ВГС пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). По сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией, AUC_0-24 софосбувира была на 126% и на 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, тогда как AUC_0-24 GS-331007 была на 18 и 9% выше, соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с ВГС-инфекцией, показал, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.

 

Фармакокинетику велпатасвира изучали при однократном приеме 100 мг велпатасвира у пациентов без ВГС-инфекции с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). По сравнению с субъектами с нормальной печеночной функцией, AUC_inf велпатасвира оказалась идентичной у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с ВГС-инфекцией, показал, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику велпатасвира.

 

Масса тела

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику софосбувира и велпатасвира.

Велпанат показан для лечения хронического вирусного гепатита С у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Фармакологические свойства»).

 

Способ применения и дозировка

Внимание! Существует риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (НСV).

До начала лечения все пациенты должны пройти обследование для подтверждения/исключения имеющейся или предшествующей инфекции вируса гепатита В.

Сообщалось о случаях реактивации HBV у HCV/HBV-коинфицированных пациентов во время или после лечения хронического вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, не получавших противовирусные средства в отношении HBV. Некоторые из этих случаев приводили к фульминантному гепатиту и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Необходим тщательный мониторинг пациентов с коинфекцией HCV/HBV на случай обострения гепатита В или реактивации HBV как во время приема лекарственного средства Велпанат, так и после его окончания.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническими гепатитами В и С.

 

Способ применения:

Принимать внутрь.

Необходимо предупредить пациента, что таблетку нужно проглатывать целиком вместе с пищей либо без неё. Не рекомендуется разжёвывать либо раздавливать таблетку ввиду её чрезвычайно горького вкуса.

 

Дозирование:

Рекомендуемая доза – по одной таблетке внутрь один раз в день, вместе с едой или без еды.

 

Таблица 3: Рекомендуемая длительность лечения для всех генотипов ВГС

Популяция пациентовa	Лечение и длительность
Пациенты без цирроза печени и пациенты с компенсированным циррозом	Таблетки Велпанат (софосбувир + велпатасвир) на протяжении 12 недель   Возможно добавление рибавирина к схеме лечения пациентов с компенсированным циррозом печени, инфицированных 3 генотипом вируса
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Таблетки Велпанат (софосбувир + велпатасвир) + рибавирин на протяжении 12 недель

1. Включая пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующей ВГС-инфекцией после пересадки печени.

 

При назначении Велпаната в сочетании с рибавирином следует обращаться также к инструкции по медицинскому применению рибавирина. Следующий способ дозирования рекомендован в случае, если доза рибавирина разделена на два приема в день и принимается вместе с пищей:

 

Таблица 4: Руководство по дозированию рибавирина при назначении с софосбувиром и велпатасвиром у пациентов с декомпенсированным циррозом

Категория пациентов	Доза рибавирина
Пациенты с циррозом класса В по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт в периоде до трансплантации	1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 км и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг
Пациенты с циррозом класса С по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт в периоде до трансплантации   Пациенты с циррозом класса С по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт в периоде после трансплантации	Начальная доза равна 600 мг, может быть постепенно доведена до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 км и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза переносится плохо, она должна быть уменьшена в соответствии с наблюдаемой симптоматикой, с учётом уровня гемоглобина у пациента.

 

При использовании рибавирина до и после трансплантации у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных генотипом 3 ВГС, рекомендуемой дозой рибавирина является 1000/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 км и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

 

Для модификации дозы рибавирина рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

 

Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если в течение 3 часов после приема лекарственного средства наблюдается рвота, должна быть принята дополнительная таблетка Велпаната. Если рвота наблюдается более чем через 3 часа после приема Велпаната, приём дополнительной дозы не требуется.

 

Если имеет место пропуск дозы Велпаната в пределах 18 часов с момента установленного времени приёма, пациенты должны быть проинструктированы о необходимости принять таблетку как можно скорее, а следующий прием Велпаната должен быть в обычное время. Если с момента пропуска дозы Велпаната прошло более 18 часов, пациенты должны подождать и принять следующую дозу Велпаната в обычное время; при этом необходимо предупреждать пациентов, что им не следует принимать двойную дозу Велпаната.

 

Пациенты, которые ранее безуспешно проходили терапию с применением схемы, содержащей ингибитор NS5A

Может быть рассмотрен следующий режим лечения: таблетки Велпанат (софосбувир + велпатасвир) + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

 

Пожилые пациенты

Коррекция дозы пожилым пациентам не требуется.

 

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы софосбувира и велпатасвира. Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин / 1,73 м²) или в терминальной стадии ХПН, требующей гемодиализа.

 

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира оценивались у пациентов с циррозом класса B по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт, но не у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт.

 

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены, какие-либо данные об этом отсутствуют.

Гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

 

Использование с мощными P-gp- и CYP-индукторами

Одновременное назначение с мощными индукторами Р-гликопротеина (Р-gp) или цитохрома Р-450 (CYP), к которым относятся рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, значительно снижает концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме и может привести к потере эффективности софосбувира и велпатасвира.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности софосбувира и велпатасвира была основана на данных третьей фазы клинических исследований у пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом печени или без него), в том числе – на данных, полученных от 1035 пациентов, которые получали софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель.

 

Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение из-за нежелательных реакций, составила 0,2%, а доля пациентов, которые испытали какие-либо серьезные нежелательные реакции, составила 3,2% (для пациентов, получавших софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель). В клинических исследованиях наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщали пациенты, получавшие софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель, были головная боль, усталость и тошнота (частота встречаемости ≥ 10%). Эти и другие нежелательные реакции с одинаковой частотой встречались как у пациентов, получавших плацебо, так и у пациентов, принимавших софосбувир и велпатасвир.

 

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности софосбувира и велпатасвира был оценен в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт получали софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель (n = 90), софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или софосбувир и велпатасвир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, получавших софосбувир и велпатасвир в сочетании с рибавирином.

 

Среди 87 пациентов, получавших софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, снижение содержания гемоглобина до менее чем 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 23% и 7% пациентов, соответственно. Из-за нежелательных реакций прием рибавирина был прекращен у 17% пациентов, получавших комбинированную терапию софосбувиром и велпатасвиром.

 

Описание некоторых нежелательных реакций

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, когда софосбувир, используемый в сочетании с другим противовирусным лекарственным средством прямого действия, назначался совместно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

 

Менее частые нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний

 

Нижеперечисленные нежелательные реакции наблюдались у < 5% пациентов без цирроза печени либо с компенсированным циррозом, получавших противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С с использованием комбинации софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель; существует вероятность, что эти нежелательные реакции находятся в причинной взаимосвязи с проводимой терапией.

 

Сыпь

В исследовании ASTRAL-1 появление сыпи имело место у 2% пациентов, леченных комбинацией софосбувира и велпатасвира, а также у 1% пациентов, получавших плацебо. При этом не было выявлено ни одного случая тяжёлой сыпи, все наблюдавшиеся эпизоды были квалифицированы как лёгкие либо среднетяжёлые.

 

Депрессия

В исследовании ASTRAL-1 депрессивное настроение наблюдалось у 1% пациентов, леченных комбинацией софосбувира и велпатасвира, но не отмечалось ни у одного из участников, получавших плацебо. Случаев тяжёлой депрессии не регистрировалось; все выявленные эпизоды были квалифицированы как лёгкие либо среднетяжёлые.

 

Нижеперечисленные нежелательные реакции наблюдались у <10% пациентов с декомпенсированным циррозом печени (исследование ASTRAL-4), леченных комбинацией софосбувира, велпатасвира и рибавирина в течение 12 недель; существует вероятность, что эти нежелательные реакции находятся в причинной взаимосвязи с проводимой терапией.

 

Сыпь

Появление сыпи имело место у 5% пациентов, леченных комбинацией софосбувира, велпатасвира и рибавирина. Не было выявлено ни одного случая тяжёлой сыпи, все наблюдавшиеся эпизоды были квалифицированы как лёгкие либо среднетяжёлые.

 

Изменения лабораторных показателей

 

Повышение уровня липазы

В исследовании ASTRAL-1 изолированное бессимптомное повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормальных показателей наблюдалось у 3% пациентов, леченных комбинацией софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, и у 1% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL-3 повышение уровня липазы имело место у 6% и 3% пациентов, леченных комбинацией софосбувира и велпатасвира, соответственно.

 

В фазе 3 клинического испытания, проводимого среди пациентов с декомпенсированным циррозом печени (ASTRAL-4), уровень липазы оценивался в случае повышения уровня амилазы в 1,5 раза и более по сравнению с верхней границей нормальных показателей. Изолированное бессимптомное повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 2% пациентов, леченных комбинацией софосбувира, велпатасвира и рибавирина в течение 12 недель.

 

Повышение уровня креатинкиназы

В исследовании ASTRAL-1 изолированное бессимптомное повышение уровня креатинкиназы в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 1% пациентов, получавших комбинацию софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, и ни у одного из участников испытания, получавших плацебо. В исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL-3 повышение уровня креатинкиназы в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 2% и 1% участников, получавших комбинацию софосбувира и велпатасвира, соответственно.

 

В фазе 3 клинического испытания, проводимого среди пациентов с декомпенсированным циррозом печени (ASTRAL-4), изолированное бессимптомное повышение уровня креатинкиназы в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 1% пациентов, леченных комбинацией софосбувира, велпатасвира и рибавирина в течение 12 недель.

 

Повышение уровня непрямого билирубина

Повышение уровня непрямого билирубина вплоть до 3 мг/дл выше исходной концентрации отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/HCV, леченных комбинацией софосбувира и велпатасвира и параллельно получавших антиретровирусную терапию с использованием комбинаций лекарственных средств, включающих атазанавир, потенцированный ритонавиром. Повышенный уровень непрямого билирубина не сопровождался клинически манифестными нежелательными реакциями; все пациенты завершили 12-недельный курс лечения комбинацией софосбувира и велпатасвира, причём не потребовалось ни корректировки доз назначенных лекарственных средств, ни прерывания проводимой антиретровирусной терапии.

 

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного средства. В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by.

Пациенты и медицинские работники могут отправить информацию о нежелательных реакциях на электронный адрес: fv@nativita.com или заполнить форму извещения о нежелательных реакциях, размещенную на сайте СООО «НАТИВИТА» в разделе «Фармаконадзор».

Наиболее высокие документированные дозы софосбувира и велпатасвира составляли 1200 мг однократно и 500 мг однократно, соответственно. В исследованиях на здоровых добровольцах не было зарегистрировано никаких нежелательных реакций, наблюдаемых при использовании подобных доз, а побочные явления не отличались по частоте и тяжести от тех, которые были зарегистрированы в группах плацебо. Нежелательные реакции воздействия более высоких доз не изучены.

 

Не существует специфического антидота при передозировке софосбувира и велпатасвира. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента с целью своевременного выявления симптомов интоксикации. Лечение передозировок софосбувира и велпатасвира состоит из общей поддерживающей терапии, включая мониторинг жизненных показателей, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Гемодиализ может эффективно удалять преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира, GS-331007, с коэффициентом экстракции 53%. Гемодиализ вряд ли приведет к значительному удалению велпатасвира, поскольку велпатасвир сильно связывается с белками плазмы крови.

Таблетки Велпанат не следует использовать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

 

Тяжелая брадикардия и блокады сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокад сердца наблюдались, когда софосбувир, используемый в сочетании с другим противовирусным средством прямого действия, применялся вместе с амиодароном или с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений. Механизм данной нежелательной реакции не установлен.

 

Случаи тяжёлой брадикардии и/или блокад сердца потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, принимающих софосбувир и велпатасвир, только если альтернативные методы лечения аритмий не переносятся или противопоказаны.

 

Если сопутствующее использование амиодарона является необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов с момента начала приема софосбувира и велпатасвира. Пациенты, которые идентифицированы как подверженные высокому риску брадиаритмии, должны постоянно наблюдаться в течение 48 часов в условиях стационара.

 

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона при начале приема софосбувира и велпатасвира необходимо провести соответствующий мониторинг частоты сердечных сокращений у пациентов, прекративших прием амиодарона в течение нескольких предыдущих месяцев.

Все пациенты, получающие лечение софосбувиром и велпатасвиром в сочетании с амиодароном и другими лекарственными средствами, урежающими частоту сердечных сокращений, либо без них, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им следует настоятельно рекомендовать в случае развития данных симптомов в срочном порядке обратиться за медицинской помощью.

 

Пациенты, которые ранее безуспешно проходили терапию с применением схемы, содержащей ингибиторы NS5A, и не имеют альтернативных вариантов лечения

 

Не существует клинических данных, подтверждающих эффективность софосбувира / велпатасвира для лечения пациентов, которые ранее безуспешно прошли курс лечения с использованием другого ингибитора NS5A. Однако, на основе анализа встречаемости резистентных вариантов NS5A, которые обычно наблюдаются у пациентов при неэффективности терапии с использованием других ингибиторов NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro и результатов лечения софосбувиром / велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторы NS5A, но с исходным наличием мутаций резистентности в NS5A, включенных в исследования ASTRAL, может быть рассмотрена возможность назначения схемы терапии «софосбувир / велпатасвир + рибавирин» в течение 24 недель для тех пациентов, которые ранее уже безуспешно лечились схемой, включающей ингибитор NS5A, но при этом считаются подверженными высокому риску прогрессирования заболевания и не имеют альтернативных вариантов лечения.

 

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира. Безопасность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин / 1,73 м²) или в терминальной стадии ХПН, требующей гемодиализа. Если софосбувир и велпатасвир используются в сочетании с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства рибавирин для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

 

Использование с умеренными индукторами P-gp или CYP

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренц), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира и велпатасвира. Совместное применение таких лекарственных средств с софосбувиром и велпатасвиром не рекомендуется.

 

Использование с определенными схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Показано, что софосбувир и велпатасвир увеличивают эффект тенофовира, особенно при использовании совместно со схемами лечения ВИЧ-инфекции, включающими тенофовира дизопроксилфумарат и фармакокинетический потенциатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность использования тенофовира дизопроксила фумарата при совместном приеме с софосбувиром / велпатасвиром и фармакокинетическим потенциатором не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с сочетанным применением софосбувира / велпатасвира вместе с комбинированными таблетированными лекарственными средствами, содержащими фиксированные дозы элвитегравира / кобицистата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с потенцированным ингибитором протеаз ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, получающие софосбувир / велпатасвир одновременно с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом в комбинации с потенцированными ингибиторами протеаз ВИЧ, должны контролироваться на предмет возможного развития нежелательных реакций, характерных для тенофовира (см. рекомендации по мониторингу функции почек в инструкциях по медицинскому применению следующих лекарственных средств: тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир / кобицистат, эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат).

 

Коинфекция HCV / HBV

Существует риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных вирусами гепатитов В и С.

До начала лечения все пациенты должны пройти обследование для подтверждения либо исключения имеющейся или предшествующей инфекции вируса гепатита В.

Сообщалось о случаях реактивации HBV у HCV/HBV-коинфицированных пациентов во время или после лечения хронического вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, не получавших противовирусные средства, эффективные в отношении HBV. Некоторые из этих случаев приводили к фульминантному гепатиту и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Необходим тщательный мониторинг пациентов с коинфекцией HCV/HBV на случай обострения гепатита В или реактивации HBV как во время приема лекарственного средства Велпанат, так и после его окончания.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническими гепатитами В и С.

 

Цирроз печени класса C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт

Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивались у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт.

 

Пересадка печени

Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира в лечении ВГС-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Применение комбинации «софосбувир + велпатасвир» в соответствии с рекомендуемой схемой приема должно основываться на оценке потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента в отдельности.

Так как Велпанат содержит софосбувир и велпатасвир, при его приёме могут наблюдаться любые лекарственные взаимодействия, которые были описаны для софосбувира и велпатасвира в отдельности.

 

Возможное влияние софосбувира и велпатасвира на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортера лекарственных средств P-gp, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3. Совместное применение софосбувира и велпатасвира с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих транспортеров, может увеличить воздействие таких лекарственных средств на организм пациента. В таблице 5 приведены примеры взаимодействий велпатасвира с субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).

 

Возможное влияние других лекарственных средств на софосбувир и велпатасвир

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-gp и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. In vitro наблюдался медленный метаболизм велпатасвира при участии CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp или CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира / велпатасвира. Использование таких лекарственных средств с софосбувиром и велпатасвиром противопоказано. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренц), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира и велпатасвира. Совместное применение софосбувира и велпатасвира с такими лекарственными средствами не рекомендуется. Совместное введение софосбувира / велпатасвира с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp или BCRP, может увеличить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут увеличить концентрацию велпатасвира в плазме. Не ожидается клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами – ингибиторами P-gp, BCRP, OATP или CYP450; софосбувир и велпатасвир могут назначаться совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP.

 

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку лечение с применением софосбувира и велпатасвира может оказывать влияние на функцию печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

 

Взаимодействие софосбувира и велпатасвира с другими лекарственными средствами

В таблице 5 представлен перечень установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных средств. Описанные взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проводимых либо с софосбувиром / велпатасвиром, либо с велпатасвиром и софосбувиром в качестве отдельных агентов, либо являются предсказанными взаимодействиями лекарственных средств с софосбувиром / велпатасвиром. Таблица не включает все возможные лекарственные взаимодействия.

 

Таблица 5: Взаимодействие софосбувира и велпатасвира с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим областям / Возможный механизм взаимодействия		Рекомендации относительно совместного назначения с софосбувиром и велпатасвиром
Лекарственные средства, снижающие кислотность
		Растворимость велпатасвира снижается по мере увеличения рН. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие рН желудка, снижают концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния, кальция карбонат (увеличение рН желудочного сока)		Рекомендуется разделить приём антацидов и софосбувира / велпатасвира промежутком времени продолжительностью не менее 4 часов.
Антагонисты H2-рецепторов
Фамотидин (40 мг один раз в день) / софосбувир/велпатасвир (400/100 мг один раз в день)c		Антагонисты Н2-рецепторов могут назначаться одновременно или последовательно с софосбувиром / велпатасвиром в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина два раза в день; допустимо также использовать сравнимые дозы других лекарственных средств из той же группы.
Фамотидин, назначаемый одновременно с софосбувиром и велпатасвиромd Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (увеличение pH желудочного сока)
Фамотидин (40 мг один раз в день) / софосбувир/велпатасвир (400/100 мг один раз в день)c
Фамотидин при приеме за 12 часов до софосбувира / велпатасвираd (увеличение pH желудочного сока)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг один раз в день) / софосбувир / велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день, натощак)c		Совместное применение с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если совместное введение признаётся необходимым, то софосбувир и велпатасвир следует принимать с пищей за 4 часа до приема ингибитора протонной помпы, максимальная доза которого не должна превышать 20 мг омепразола (допустимо использовать сравнимые дозы других лекарственных средств из той же группы).
Омепразол принимается одновременно с софосбувиром и велпатасвиромd Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe (увеличение pH желудочного сока)
Омепразол (20 мг один раз в день) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в день, на полный желудок)c   Омепразол принимается через 4 часа после софосбувира и велпатасвираd (увеличение pH желудочного сока)
Антиаритмические лекарственные средства
Амиодарон		Используется только в том случае, если нет другой альтернативы. Если это лекарственное средство назначается совместно с софосбувиром и велпатасвиром, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.
Дигоксин		Совместное применение софосбувира и велпатасвира с дигоксином может увеличить концентрацию дигоксина. Следует соблюдать осторожность, рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации дигоксина при совместном применении с софосбувиром и велпатасвиром.
Дигоксин (0,25 мг один раз в день)f/ велпатасвир (100 мг один раз в день) (ингибирование P-gp)
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат (ингибирование P-gp)		При совместном приёме дабигатрана этексилата с софосбувиром и велпатасвиром рекомендуется клинический мониторинг с целью поиска признаков кровотечения и анемии. Определение показателей коагулограммы помогает идентифицировать пациентов с повышенным риском кровотечения из-за повышения активности дабигатрана.
Антагонисты витамина К		Взаимодействие не изучалось. Рекомендуется тщательный мониторинг МНО при совместном назначении с антагонистами витамина К из-за возможных изменений функции печени во время лечения софосбувиром и велпатасвиром.
Противосудорожные лекарственные средства
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин (индукция P-gp и CYP)		Совместный приём софосбувира и велпатасвира с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, являющимися мощными индукторами P-gp и CYP, противопоказан.
Окскарбазепин (индукция P-gp и CYP)		Ожидается, что совместное применение софосбувира и велпатасвира с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению их терапевтического эффекта. Совместное использование не рекомендуется.
Противогрибковые лекарственные средства
Кетоконазол		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира либо кетоконазола.
Кетоконазол (200 мг два раза в день) / велпатасвир (100 мг один раз в день)d   (ингибирование P-gp и CYP) Итраконазол Вориконазол Позаконазол Изавуконазол
Антимикобактериальные лекарственные средства
Рифампицин (600 мг один раз в день) / софосбувир (400 мг один раз в день)d   (индукция P-gp и CYP)		Совместный приём софосбувира и велпатасвира с рифампицином, мощным индуктором P-gp и CYP, противопоказан.
Рифампицин (600 мг один раз в день) / велпатасвир (100 мг од)   (индукция P-gp и CYP)
Рифабутин Рифапентин (индукция P-gp и CYP)		Совместный приём софосбувира и велпатасвира с рифабутином, мощным индуктором P-gp и CYP, противопоказан. Ожидается, что совместное применение софосбувира и велпатасвира с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира и велпатасвира. Совместное назначение не рекомендуется.
Лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовира дизопроксила фумарат		Показано, что софосбувир и велпатасвир увеличивают активность тенофовира (за счёт ингибирования P-gp). Увеличение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) составляло около 40-80% при совместном назначении софосбувира и велпатасвира с тенофовира дизопроксилфумаратом / эмтрицитабином в различных схемах лечения ВИЧ-инфекции. Пациентам, получающим тенофовира дизопроксила фумарат совместно с софосбувиром и велпатасвиром, следует также следить за нежелательными реакциями, связанными с тенофовира дизопроксила фумаратом. Обратитесь к краткому описанию характеристик лекарственного средства Тенофовира дизопроксила фумарат за рекомендациями по мониторингу почечной функции.
Эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в день) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Ожидается, что совместный приём софосбувира и велпатасвира с эфавиренцем / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение софосбувира и велпатасвира со схемами антиретровирусной терапии, содержащими эфавиренц, не рекомендуется.
Эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в день) / софосбувир /велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировки дозы софосбувира и велпатасвира или эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы протеазы ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг один раз в день) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в день) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг один раз в день) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в день) / софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг / 50 мг один раз в день) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в день)/ софосбувир / велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы интегразы
Ралтегравир (400 мг два раза в день)g + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в день) / софосбувир / велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира, ралтегравира или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамида фумарат (150/ 150/ 200/ 10 мг один раз в день)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира алафенамида фумарата при их совместном применении.
Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в день)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)c, d		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата при их совместном применении.
Долутегравир (50 мг один раз в день)/ софосбувир / велпатасвир (400/ 100 мг один раз в день)		Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира или долутегравира при их совместном применении.
Биодобавки растительного происхождения
Зверобой (индукция P-gp и CYP)		Софосбувир и велпатасвир противопоказаны при приеме зверобоя, мощного индуктора P-gp и CYP.
	Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы
	Розувастатин	Совместное применение софосбувира и велпатасвира с розувастатином увеличивает концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может назначаться с софосбувиром и велпатасвиром.
	Розувастатин (10 мг один раз в день) / велпатасвир (100 мг один раз в день)d   (ингибирование OATP1B и BCRP)
	Правастатин	Не требуется корректировка дозы софосбувира / велпатасвира или правастатина при их совместном применении.
	Правастатин (40 мг один раз в день)/ велпатасвир (100 мг один раз в день)d (ингибирование OATP1B)
	Другие статины	Не исключается взаимодействие с другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. При совместном применении с софосбувиром и велпатасвиром следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций статинов, при необходимости следует использовать уменьшенную дозу статинов.
	Наркотические анальгетики
	Метадон (метадоновая заместительная терапия [30-130 мг в день]) / софосбувир (400 мг один раз в день)d	Корректировка дозы софосбувира / велпатасвира или метадона при их совместном применении не требуется.
	Метадон
	Иммунодепрессанты
	Циклоспорин (600 мг один раз в день) / софосбувир (400 мг один раз в день)f	Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира или циклоспорина при их совместном применении.
	Циклоспорин (600 мг один раз в день)f/ велпатасвир (100 мг один раз в день)d
	Такролимус (5 мг один раз в день)f/ софосбувир (400 мг один раз в день)d	Не требуется корректировка дозы софосбувира и велпатасвира или такролимуса при их совместном применении.
	Такролимус
	Оральные контрацептивы
	Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,188 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг один раз в день)d	Не требуется корректировка дозы оральных контрацептивов при их совместном применении с софосбувиром и велпатасвиром.
	Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг один раз в день)d

1. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) фармакокинетических параметров совместно назначаемых лекарственных средств или их комбинаций. Без эффекта = 1,00.
2. Все исследования взаимодействий проводились у здоровых добровольцев.
3. Назначается как комбинированное лекарственное средство «софосбувир / велпатасвир».
4. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%.
5. Эти лекарственные средства относятся к классу, от представителей которого можно ожидать подобные взаимодействия.
6. Границы биоэквивалентности/эквивалентности – 80-125%.
7. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 50-200%.

Сведения об использовании софосбувира, велпатасвира или софосбувира / велпатасвира у беременных женщин отсутствуют или малочисленны (наблюдалось менее 300 случаев беременности, протекавшей на фоне противовирусной терапии).

 

Софосбувир

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в отношении репродуктивной системы.

Не удалось полностью оценить степень воздействия, оказываемого софосбувиром на крыс, эквивалентного воздействию на людей в рекомендуемой клинической дозе.

 

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную токсичность по отношению к репродуктивной системе.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется использование комбинированных лекарственных средств, содержащих софосбувир и велпатасвир, во время беременности.

 

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир из организма в материнское молоко.

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, продемонстрировали выделение велпатасвира и метаболитов софосбувира в молоко.

Нельзя исключить риск для здоровья новорожденных / младенцев, ввиду чего софосбувир и велпатасвир не должны использоваться во время кормления грудью.

 

Фертильность

Данные относительно влияния софосбувира / велпатасвира на фертильность, полученные на людях, отсутствуют. Исследования на животных не указывают на какое-либо неблагоприятное влияние софосбувира и велпатасвира на уровень фертильности.

Если софосбувир / велпатасвир назначаются совместно с рибавирином, необходимо обратиться к краткому описанию характеристик лекарственного средства рибавирин за детальными указаниями относительно его применения при беременности, грудном вскармливании, а также влияния на эффективность контрацепции.

Софосбувир и велпатасвир не оказывают или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от влаги месте, недоступном для детей.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

 

Упаковка

По 28 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, помещают в банку из полиэтилена высокой плотности c крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми. На банку наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.